En las distintas especies hay una gran variabilidad en la intensidad de corrientes celulares. La Ito, por ejemplo, es muy intensa en el hombre, perro, conejo, rata y muy baja en otras especies. No solo hay variaciones entre especies, sino que la expresión de los canales varía de endocardio a epicardio. Así, la Ito se expresa mucho mas fuertemente a nivel de epicardio que en endocardio. Los efectos de drogas antiarrítmicas son distintos a nivel epicárdico y a nivel endocárdico debido a esta heterogeneidad.

Cambios fisiológicos y muchas intervenciones pueden llevar al desarrollo de un patrón electrocardiográfico como el encontrado en el síndrome de Brugada. Así, las ratas tienen una línea isoeléctrica entre el QRS y la onda T en el momento del nacimiento, pero desarrollan elevación del ST progresivamente despues de las dos semanas de vida. Esto coincide con el aumento en la intensidad de corriente Ito. En el hombre esto ocurre a los 6 meses de edad. Sin embargo, en los mamíferos grandes no se observa elevación del ST en circunstancias normales. La hipotermia produce elevación del ST. Experimentalmente la aplicación de frío en el epicardio también produce elevación del ST. Intervenciones farmacológicas del tipo de bloqueo del canal de sodio, bloqueadores de la corriente de calcio o activadores de la corriente de potasio dependiente del ATP abrevian la duración del potencial de acción monofásico de las células con una Ito intensa. Cuando la Ito domina las corrientes de entrada (ICa) se produce una reducción de la duración del potencial de acción de hasta el 70%, resultando en la pérdida del lomo del potencial de acción a nivel epicárdico en algunos lugares y en otros no. Esto causa una gran heterogeneidad de duración de potenciales de acción y períodos refractarios. Células con un potencial de acción de corta duración pueden ser reexcitadas por células adyacentes con un potencial de acción largo debido al gradiente eléctrico que se crea en fase 2 (reentrada en fase 2). Estos mecanismos han sido demostrados en el corazón de perro con flecainide, abridores del canal de potasio, aumento del calcio extracelular, inhibición metabólica e isquemia simulada. Si se bloquea la Ito en éstas circunstancias se recupera la homogeneidad y desaparece la reentrada en fase 2.

Los mecanismos celulares responsables por la modulación del segmento ST han sido extensivamente descritos en el síndrome de Brugada. La pérdida del lomo del potencial de acción ocurre debido al desequilibrio en fase 1 entre Ito, ICa e INa. Cualquier influencia que venga alterar este desequilibrio en uno u otro sentido resultará en cambios en el grado de elevación del segmento ST. Así, todas las intervenciones que aumenten la corriente de potasio aumentarán el grado de elevación del ST, mientras que intervenciones aumentando la corriente de calcio disminuirán el grado de elevación del ST. Al contrario, la disminución de la corriente de potasio normalizará la elevación del segmento ST, mientras que el bloqueo del canal de calcio debiera aumentar el grado de elevación del ST. Las observaciones de Myazaki y colaboradores en pacientes con síndrome de Brugada están de acuerdo con estas predicciones.

(Reentrada en fase 2, figura 11).